L’hémophilie et les thérapies géniques
L’hémophilie pourrait-elle être traitée par la thérapie génique ?
La thérapie génique : potentiel traitement pour l’hémophilie
Traiter l'hémophilie par la thérapie génique ?
La thérapie génique pourrait être appliquée aux maladies génétiques causées par un seul gène défectueux, comme l'hémophilie.1,3
L'hémophilie est due à une anomalie des gènes du facteur VIII (hémophilie A) ou du facteur IX (hémophilie B) qui entraîne soit une réduction de la production de ces facteurs dits de coagulation soit la production de facteurs non fonctionnels.3,4
Cette stratégie pourrait donc théoriquement permettre aux patients atteints d'hémophilie de produire le facteur de coagulation qui leur fait défaut. 3
Le mécanisme d'action des thérapies géniques
Les thérapies géniques qui pourraient être utilisées pour le traitement de l’hémophilie s’appuient sur des vecteurs dérivés de virus adéno-associés (AAV) et comportent quatre étapes clés : de la sélection du vecteur à l'administration du traitement.3-7
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Capside de Vecteur dérivé de virus adéno-associés (AAV)
Sélection du vecteur dérivé de virus adéno-associés (AAV)
Pour délivrer le gène thérapeutique dans les cellules cibles, il doit être transporté via un véhicule. La surface des vecteurs dérivés de virus adéno-associé (AAV) (aussi appelée capside) est une coque qui protège le gène thérapeutique contenu à l'intérieur tout en lui permettant d’entrer dans la cellule.5 En effet, les capsides sont comme des clés qui vont reconnaitre une serrure à la surface de la cellule cible, leur permettant d'y entrer pour libérer le gène thérapeutique à l'intérieur du noyau.5 Le choix du vecteur dérivé d'AAV dépend du type de cellule que l’on souhaite cibler avec la thérapie génique. Dans le cas de l'hémophilie, c'est le foie qui serait ciblé, puisqu'il intervient dans la production des facteurs de coagulation. 4,5
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Functional Gene to Empty Shell
Production du vecteur dérivé de virus adéno-associés modifié ou recombinant (rAAV)
L'étape suivante consiste à concevoir un virus adéno-associé recombinant (rAAV) à partir d'un virus adéno-associé (AAV).4 Pour fabriquer un vecteur dérivé de virus adéno-associés modifié ou recombinant (rAAV), on commence par concevoir une coque (capside) vide . Celle-ci accueillera le gène thérapeutique, comme par exemple celui permettant la production d’un facteur de coagulation. L'AAV modifié ou rAAV porte maintenant les informations lui permettant de fabriquer des facteurs de coagulation fonctionnels.4,5
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AAV Vector
Administration du gène thérapeutique
Dans le cas de l'hémophilie, le foie intervient dans la production des facteurs de coagulation. La thérapie génique pourrait donc être administrée par injection dans les veines pour atteindre le foie.3,5
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Liver cell with nucleus.
Intégration du gène thérapeutique
Pour le traitement de l’hémophilie, une fois dans le corps, le vecteur pourrait se lier à certaines cellules du foie appelées hépatocytes grâce au système clé-serrure. Le gène thérapeutique arriverait donc à l'intérieur de la cellule. Il pénètrerait ensuite dans le centre de la cellule appelé noyau. Le gène thérapeutique serait arrivé à sa destination finale, où il cohabiterait avec le matériel génétique de la cellule (génome). La cellule pourrait être capable ensuite de produire des facteurs de coagulation fonctionnels.6
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Effets thérapeutiques
La cellule du foie d’un patient hémophile devrait être désormais capable de produire ses propres facteurs de coagulation fonctionnels, ce qu'elle était incapable de faire auparavant.4
L’hémophilie : Une maladie pouvant potentiellement être traitée par thérapie génique
L’hémophilie pourrait-elle être traitée par la thérapie génique : potentiel traitement ?
L'hémophilie est due à une anomalie des gènes du facteur VIII (hémophilie A) ou facteur IX (hémophilie B) qui entraîne soit une réduction de la production de ces facteurs soit la production de facteurs non fonctionnels.3 En l'absence de facteurs de coagulation suffisants, les patients atteints d'hémophilie risquent de saigner plus longtemps que la normale.3,4 C'est une maladie qui peut être grave et avoir des conséquences majeures : hémorragies sévères en cas de blessure, saignements spontanés, notamment au niveau des articulations, pronostic vital engagé. 3
Pourquoi l'hémophilie pourrait-elle être traitée par la thérapie génique ?
Il faut savoir que toutes les maladies génétiques ne peuvent pas être traitées par la thérapie génique. Plusieurs paramètres entrent en compte pour qu'une maladie puisse être compatible avec cette stratégie de traitement. Prenons l’exemple de l’hémophilie :
Les stratégies actuelles de transfert de gène thérapeutique
Les techniques utilisées pour transférer un gène thérapeutique varient en fonction des maladies et des objectifs thérapeutiques. Il existe 2 principales stratégies de thérapie génique : le transfert de gène directement dans le corps (in vivo) ou sur des cellules du patient que l’on prélève et qu’on lui réinjecte ensuite (ex vivo).1
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Références
- INSERM 2018. Thérapie génique. Une recherche de longue haleine qui porte ses fruits. Disponible sur le site https://www.inserm.fr/dossier/therapie-genique/ (site consulté le 14 avril 2022).
- LEEM. Innovation & Santé. La thérapie génique. Disponible sur le site https://www.leem.org/la-therapie-genique (consulté le 12 avril 2022).
- INSERM 2017. Hémophilie. Une maladie hémorragique héréditaire. Disponible sur le site https://www.inserm.fr/dossier/hemophilie/ (site consulté le 14 avril 2022).
- Doshi BS, Arruda VR. Gene therapy for hemophilia: what does the future hold? Ther Adv Hematol. 2018;9(9):273-293.
- Naso MF, Tomkowicz B, Perry WL III, Strohl WR. Adeno-associated virus (AAV) as a vector for gene therapy. BioDrugs. 2017;31:317-334.
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- SFTCG. Les bases de la thérapie génique. Disponible sur le site https://www.sftcg.fr/Patients-et-grand-public/La-th%C3%A9rapie-cellulaire-et-g%C3%A9nique-tout-ce-que-vous-devez-savoir/Les-bases-de-la-th%C3%A9rapie-cellulaire-et-g%C3%A9nique/Les-bases-de-la-th%C3%A9rapie-g%C3%A9nique.aspx (site consulté le 14 avril 2022).
- Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood. 2019;133(5):407-414.
- Arruda VR, Doshi BS. Gene therapy for hemophilia: facts and quandaries in the 21st century. Med J Hematol Infect Dis. 2020;12(1):e2020069.